Dans le noyau de nos cellules, notre ADN (Acide DésoxyriboNucléique) est transcrit en ARN (Acide RiboNucléique), une copie fidèle et temporaire d’une partie de l’information génétique. C’est ce qu’on appelle la phase de transcription.
Certains de ces ARN codent les informations nécessaires à la production de protéines : ce sont les ARN messagers (ARNm). L’ARN messager ne persiste que le temps nécessaire à la synthèse de la protéine qu’il code, ou phase de traduction. Il est ensuite rapidement dégradé (en quelques minutes voire quelques jours).
Réguler la production des protéines : une fonction essentielle du vivant
Mais tous les ARN ne servent pas de modèle à la production de protéines. Certains, au contraire, se lient à des ARN messagers précis afin d’en empêcher la traduction : on les appelle ARN interférents ou ARNi. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation de la production de protéines.
Preuve du rôle de régulateur indispensable de l’ARN interférent : une modification de l’expression de certains ARNi a été observée dans différentes maladies, rares ou fréquentes, notamment des cancers et des maladies cardiovasculaires.
On distingue deux types d’ARN interférents, qui se différencient par la précision de leur action :
- les siARN (pour small interfering RNA) sont très spécifiques : chacun reconnaît et bloque un seul ARN messager donné ;
- les miARN (microRNA) ont une action plus étendue, ils peuvent se fixer sur plusieurs ARN messagers différents.
La découverte du rôle des ARN interférents a ouvert la voie à une nouvelle classe thérapeutique : les traitements ARNi.
Du potentiel thérapeutique immense des traitements ARNi
On sait aujourd’hui produire des ARNi synthétiques capables de détruire des ARNm cibles. Les traitements à base d’ARNi reproduisent ainsi le mécanisme naturel d’interférence utilisé par nos cellules.
Ces traitements agissent à une étape bien précise, après la transcription de l’ADN en ARN messager, mais avant sa traduction en protéine.
Ils se fixent sur certains ARNm spécifiques, pour bloquer la production de protéines défectueuses ou en surnombre, impliquée dans de nombreuses maladies. Ils permettent ainsi de prévenir l’apparition des symptômes ou de freiner l’évolution de la maladie.
Ce type de traitement est déjà utilisé, par exemple, dans la prise en charge de l’amylose à transthyrétine, une maladie rare provoquée par l’accumulation d’une protéine défectueuse, la transthyrétine, produite principalement par le foie. Cette protéine s’accumule sous forme de dépôts dans les nerfs, le cœur, mais aussi dans le tube digestif, les reins ou les yeux, entraînant une dégénérescence progressive souvent mortelle.
D’autres traitements à base d’ARNi sont développés pour des maladies plus fréquentes. Ils permettent, par exemple, de réduire le taux de cholestérol dans le sang, un facteur de risque majeur d’accidents cardiovasculaires.
ARNi : une thérapie de précision, réversible et sans modification du génome
Trois atouts majeurs caractérisent les traitements ARNi :
- Ils peuvent cibler n’importe quelle protéine de l’organisme via son ARNm, ouvrant de très nombreuses perspectives thérapeutiques.
- En ciblant un ARN messager précis, les traitements ARNi agissent uniquement sur les cellules qui produisent cet ARNm cible, ce qui limite les effets secondaires indésirables.
- Leur action est transitoire, car ces molécules fragiles sont rapidement dégradées par l’organisme.
Le résultat est un « silençage génique » ciblé : l’expression d’un gène est temporairement mise en pause.
Contrairement aux thérapies géniques, qui modifient le génome dans le noyau de la cellule, l’ARNi agit dans le cytoplasme, sans altérer l’ADN. Cette distinction confère aux thérapies ARNi un profil de sécurité élevé : son effet est transitoire et réversible. L’arrêt des injections suffit à rétablir la production initiale de la protéine ciblée.
De l’importance des vecteurs pour protéger l’ARNi et le conduire jusqu’aux cellules cibles
Pour être efficaces, les ARNi doivent atteindre avec précision les cellules qui produisent l’ARN messager ciblé. Or ces molécules sont fragiles et peuvent être dégradées au cours de leur circulation dans le sang, bien avant d’arriver à destination. Elles sont donc liées à des vecteurs qui les protègent, facilitent leur entrée dans les cellules et assurent leur libération au bon endroit.
Aujourd’hui, la recherche se poursuit pour mettre au point de nouveaux vecteurs capables de cibler différents organes et élargir ainsi le champ des maladies traitées.
Les traitements ARNi sont administrés la plupart du temps par une simple injection sous la peau, de façon mensuelle, trimestrielle ou bi-annuelle selon la pathologie. Cette approche peu contraignante permet des protocoles flexibles, à l’hôpital, au domicile et dans certains cas, par le patient lui-même. Leur potentiel est immense : agir à la source des maladies, sans modifier le génome, pour offrir de nouvelles perspectives à un nombre croissant de patients.
Article rédigé en partenariat avec Alnylam
